Fundación de la ciudad con el título de "La muy noble y gran ciudad del Cusco." Se eligió la Plaza Mayor, se determinó el emplazamiento de la iglesia y, entre los cuarenta españoles que decidieron establecerse allí, se hizo el reparto de lotes, tierras e indios. Algunas versiones indican que el primer español propietario de la finca en la que se encontraba Amarucancha fue el hermano de Francisco Pizarro, Gonzalo Pizarro.
Según datos de los primeros cronistas, como Pedro Sancho de la Hoz, soldado español y secretario de Francisco Pizarro, en 1543 ya había más de 100.000 casas en la ciudad. Juan de Salas y Valdés, conquistador español que fue alcalde de Cusco entre 1571 y 1572, y su mujer, Usenda de Bazán, fueron los primeros en construir sobre el yacimiento inca y los primeros propietarios de la casa. Usaron el muro inca original como base de la planta baja.
En la fachada principal, que actualmente da a la calle San Agustín, Salas y Valdés talló cuatro bustos en el dintel de la puerta (dos a cada lado de un escudo central, el escudo de los Salas de Asturias) para perpetuar la presencia de su familia en la casa y en la ciudad. Estos bustos lo representan a él, su mujer, su hijo mayor, Fernando de Valdés Bazán, y su nuera, Leonor de Tordoya y Palomino. Los bustos tallados, con características renacentistas, se crearon durante los primeros años del siglo XVII, y la casa fue propiedad de la familia durante varias generaciones.
La casona de los Cuatro Bustos es una de las residencias más famosas del Virreinato del Perú. Sus arcos y patios de estilo hispánico y los primeros pilares coloniales construidos por manos incas han resistido el paso del tiempo. A mediados del siglo XX, el edificio fue retomado por el gobierno y fue sede del Museo del Virreinato durante un par de décadas, hasta que se trasladó a la Casa de Garcilaso de la Vega. Desde 1972 la propiedad es parte de la Zona Monumental del Cusco, declarada Patrimonio Cultural de Perú. Además, en 1983 fue incluida en el área del centro histórico designada por la UNESCO como Patrimonio Cultural de la Humanidad. Actualmente, su arquitectura representa parte de los tesoros que se conservan en el hotel.